NK细胞又称自然杀伤细胞(natural killer cell)，是机体内重要的免疫细胞，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，也不需要抗原致敏。除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能^[1]。

NK细胞的“动态平衡”主要受细胞表面多种受体蛋白的调控，分为2类：NK细胞活化受体(KAR)和抑制受体(KIR)。NK细胞的活化状态，执行细胞的脱粒、细胞因子释放和细胞杀伤功能是抑制信号和活化信号综合的结果^[2]。

图1 NK细胞的活化受体和抑制受体^[3]

NKG2D（也称为 CD314 和 KLRK1）、天然细胞毒性受体 (NCRs)、DNAM1（也称为 CD226）和 CD16 是参与抗癌免疫应答的最具特征的活化 NK 细胞受体。

正常情况下，KAR与自身细胞上多糖类抗原结合产生活化信号，同时KIR与MHC I类分子结合会激活NK的抑制性受体，产生抑制信号，阻止NK对自身健康细胞的杀伤（图2a）^[4]。

当细胞表面MHC-I类分子发生改变或减少缺失，影响与KIR结合，不能产生抑制性信号，可引起NK细胞对肿瘤的杀伤（图2b）。

成熟的NK细胞与靶细胞作用形成免疫突触，通过胞吐作用释放穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme）直接杀伤靶细胞；活化NK细胞可表达死亡诱导配体-Fas配体（FASLG，又称 TNFSF6）和肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）分子，诱导细胞凋亡；也可以通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，如细胞因子IFNγ、TNFα、IL1、IL10、GM-CSF，和趋化因子CCL3、CCL4等，可将其他免疫细胞募集到炎症部位，诱导其活化和增殖产生固有和适应性免疫应答。

NK细胞还表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcγRIII（CD16），可与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导NK细胞识别并杀伤被抗体包被的肿瘤细胞，亦称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）（图2d）。

图2. NK细胞功能示意图^[2]

这些效应功能是NK细胞用于杀伤肿瘤细胞的关键作用方式，为癌症提供潜在的治疗手段。

在肿瘤免疫治疗中，主要通过以下策略来促使NK细胞发挥最大的作用：

免疫检查点抑制剂在各种小鼠癌症模型中具有一定作用，实验发现即使小鼠体内没有抗癌T细胞，但免疫检查点抑制剂仍使其肿瘤缩小，说明其他免疫细胞在检查点抑制剂的作用下产生了响应。然而，当小鼠的NK细胞耗尽后，免疫检查点抑制剂的抗癌作用就大幅度降低。此外还发现，NK细胞具有与T细胞相同的免疫检查点受体分子，说明NK细胞能够直接响应免疫检查点抑制剂的作用，为肿瘤患者的免疫治疗提供了一个全新的选择^[5]。

图3. NK细胞与免疫检查点抑制剂作用机制^[5]

利用免疫检查点抑制剂来增强 NK 细胞的杀伤能力并应用于治疗也是目前研究的方向之一。某些激活的NK细胞表达PD-1，且 PD-1 信号介导抑制 NK 细胞发挥细胞毒作用。实验证实PD-1单抗（CT-011）增强 NK 细胞对多发性骨髓瘤患者自体骨髓瘤细胞的杀伤能力^[6]；NK细胞与MHC-I类分子与作用抑制NK细胞介导的细胞毒性，抑制性KIR已成为NK细胞免疫检查点抑制剂的首选靶标。NK细胞表面KIR类的抑制性受体（KIR2DL1, KIR2DL2 和KIR2DL3）可与MHC-I类分子结合，抑制NK细胞活化，IPH2101 是一种人源化抗KIR单克隆抗体，体外实验结果证实，IPH2101 通过阻断人源 NK 细胞表面 KIR，可显著增强 NK 细胞抗肿瘤能力。

嵌合抗原受体改造的NK细胞，能显著提高NK细胞疗效特异性，其原理亦是在我们先进的NK细胞扩增技术得到的大量NK细胞基础上，通过基因工程修饰，在NK细胞表面表达能够和肿瘤特定抗原结合的嵌合抗原受体(CAR)，回输后能够特异性识别带有特定抗原的肿瘤细胞，引发免疫反应从而达到清除肿瘤细胞的目的。有研究显示CAR-NK 展示出较ADCC更强的细胞毒作用^[7]。

CAR-NK细胞治疗的优势